Grace thuê một người đại diện ngay trong tuần đầu tiên cô chuyển nhà đến Los Angeles và ngay lập tức tham gia vào các khóa học diễn xuất.[7] Cô giành được vai diễn đầu tiên trong phim Rachel's Room, một bộ phim phát hành năm 2001 trên mạng nói về những vụ ngoại tình bên trong phòng ngủ của một thiếu nữ được tạo nên bởi nhà sản xuất của Dawson's Creek là Paul Stupin.[10] Vai diễn tiếp theo của cô là trong một chương trình truyền hinh năm 2002 Septuplets, tuy nhiên chương trình đã bị hủy bỏ trước khi chiếu tập đầu tiên.[2] Vai diễn đột phá của cô là trong một bộ phim chiếu trên truyền hình vào năm 2002 Murder in Greenwich, dựa trên câu truyện có thật về vụ giết cô bé 15 tuổi Martha Moxley.[1] Cô được đề cử cho giải Nghệ sĩ Trẻ vì vai diễn Moxley trong hạng mục Màn thể hiện tốt nhất trong một phim chiếu trên truyền hình, Miniseries hay thể loại Đặc biệt – cho vai nữ chính, nhưng để thua Clara Bryant trong phim Tru Confessions.[11] Sau đó, cô tiếp tục diễn các vai phụ trong các chương trình truyền hình nổi tiếng CSI: Miami, The Lyon's Den, Miracles, Like Family, Cold Case và Law & Order: Special Victims Unit, cũng như phim Twelve Mile Road và Creature Unknown.

Giữa năm 2004, đại diện của Grace gửi cho cô kịch bản của tập đầu tiên của chương trình truyền hình Lost; cô được nhận vào vai Shannon Rutherford sau buổi tuyển diễn viên thành công.[1][2] Năm 2005, cô được đề cử cho giải Teen Choice Award hạng mục Nữ diễn viên có diễn xuất đột phá cho vai diễn của cô trong Lost, nhưng lại để thua diễn viên của Desperate Housewives là Eva Longoria.[12] Cô đang sống tại Hawaii khi quay mùa đầu tiên của Lost, và ký hợp đồng để sát cánh cùng tài tử Tom Welling trong The Fog,[1] một phiên bản năm 2005 làm lại theo bộ phim kinh dị cùng tên năm 1980, cô đóng vai chính mà trước đây được đóng bởi Jamie Lee Curtis.[13] Dù đáng lẽ ra việc quay phim Lost phải hoàn thành trước khi The Fog bấm máy, nhưng việc sản xuất Lost vẫn tiếp tục vì tập cuối mùa kéo dài[5] và Grace phải di chuyển giữa hai phim trường, ở hòn đảo của Hawaii Oahu và Đảo Bowen ở British Columbia, Canada.[3] Sau khi đứng ở vị trí thứ #27 trong Top 100 nữ diễn viên gợi cảm năm 2005 của tạp chí Maxim,[14] cô tiếp tục trở lại với mùa thứ hai của Lost. Nhân vật cô đóng đã chết vào tập thứ 8 của mùa 2, "Collision" khi người viết kịch bản của phim bắt đầu cảm thấy dòng truyện của nhân vật [bị] giới hạn". Nhà sản xuất Carlton Cuse nói rằng việc Grace rời khỏi phim "như là việc đôi bên cùng có lợi" khi cô muốn tập trung sự nghiệp của mình vào việc đóng phim chiếu rạp.[15] Sau khi rời khỏi chương trình, cô vẫn cùng với các diễn viên khác của Lost trên sân khấu của 12th Screen Actors Guild Awards nơi Lost nhận giải Dàn diễn viên xuất sắc của một bộ phim thể loại Chính kịch.[16]

Tạp chí Variety đưa tin rằng vào tháng 5 năm 2005 Grace đã thương thảo hợp đồng để đóng nhân vật của loạt X-Men là Kitty Pryde trong phim năm 2006 X-Men: The Last Stand,[17] nhưng vào tháng 7, các buổi tuyển chọn diễn viên lại được tổ chức để tìm người thay thế cô.[18] Cuối cùng thì vai diễn thuộc về Ellen Page,[19] và Grace sau đó tiết lộ rằng cô chưa bao giờ muốn vai diễn đó và rất bất ngờ khi thấy tin mình đi thử vai và được nhận khi được hỏi.[20] Vai diễn lớn tiếp theo của Grace là vào năm 2007 trong phim Suburban Girl, cùng với Sarah Michelle Gellar và Alec Baldwin.[21] Năm 2007, cô đóng vai chính trong phim The Jane Austen Book Club, dựa trên tiểu thuyết cùng tên của Karen Joy Fowler. Cô là một người hâm mộ Jane Austen và đã đọc tiểu thuyết của Fowler khi nó được tung ra năm 2004. Khi cô đọc kịch bản phim, cô tới gặp Robin Swicord, người nói rằng cô đã "vui tới phát khóc" khi được nhận vai Allegra, một cô gái đồng tính 20 tuổi.[22] Sau khi việc quay The Jane Austen Book Club hoàn thàn, Grace trở lại Hawaii trong một thời gian ngắn để tham dự mùa 3 của Lost, tập "Exposé".[22] Cô bắt đầu chuyển sang thể loại phim tâm lý hành động từ năm 2008 với phim Taken sát cánh cùng Liam Neeson, người đứng đầu danh sách các diễn viên nam cô muốn làm việc cùng mà cô biết chỉ hai tháng trước khi cô nhận được vai diễn.[23] Cô diễn vai chính trong phim của Simon Fellows ra mắt năm 2009 là Malice in Wonderland, một phiên bản hiện đại của cuốn Alice's Adventures in Wonderland được viết bởi nhà văn Lewis Carroll.[24] Năm 2010, Grace tham gia phim chính kịch Flying Lessons,[25] và cùng Tom Cruise, Cameron Diaz trong phim của James Mangold Knight and Day,[26] cũng như Faster, cùng với Dwayne Johnson.[27] Lịch làm việc bận rộn của Grace khiến cho cô không thể đóng vai Shannon trong "LA X", tập đầu tiên trong mùa thứ 6 và cũng là mùa cuối cùng của Lost,[28] nhưng cô cũng đã trở lại trong tập cuối cùng là "The End".[29] Vào tháng 9 năm 2010, Grace được chọn để đóng Irina trong The Twilight Saga: Breaking Dawn Part 1 và 2.[30]

Vào tháng 12 năm 2012, Grace nhận được thông báo rằng cô sẽ lần đầu tiên được đóng trên sân khấu Broadway trong vở Picnic. Vở kịch công chiếu ngày 14 tháng 12, tại nhà hát American Airlines. Sebastian Stan cùng tham gia diễn xuất với Grace trong vở kịch từng thắng giải Pulitzer.[31]

Cô cũng lần đầu tiên xuất hiện với tư cách khách mời trong chương trình của Showtime Californication và tháng 1 năm 2013, cô vào vai một ca sĩ trẻ xinh đẹp trong thế giới rock and roll và lọt vào mắt xanh của nhân vật chính Hank Moody, do diễn viên David Duchovny đảm nhiệm.

Vào tháng 2 năm 2015, cô thông báo rằng cô sẽ đóng vai chính trong một bộ phim của CBS tên là Code Black,[32] nhưng sau đó rời khỏi bộ phim vì nhiều lý do.[33]